国医大师张磊运用逍遥散经验

▲张磊 国医大师

张磊，第三届国医大师、河南中医药大学第三附属医院主任中医师、教授，张磊教授从事临床、教学工作七十余载，强调“动、和、平”的学术思想，认为疾病的发生是人体生理功能“和态”被破坏的结果，治当以和为法，以平为期。张老临证以和法钤百病，或调和阴阳、或调和脏腑、或调和气机，遣方灵活，其效甚佳。逍遥散是调和肝脾、气血、冲任的基本方，也是张老临证常选方。现将张老逍遥散圆机法介绍如下，以飨同仁。

逍遥散具有舒肝健脾、调和气血、养血调经功效，《太平惠民和剂局方》 载其可治病证近20种，应用广泛，堪称“和剂”之一方。张磊认为逍遥散味少量小，配伍精当，既补肝体，又疏肝用，气血同治，肝脾兼调，散其气郁，动其血瘀，无伤正气，以和为贵。

张磊化裁逍遥散，认为薄荷不可缺少，且宜量小后下，概因薄荷性凉味甘辛，少量予之尤善解郁，调和内伤，后下存其辛散之性以解肝郁；另外，其善在逍遥散中加桃仁、红花、三棱、莪术，用于治疗月经量少、血块较多者，瘀之轻者，用桃仁、红花；瘀之重者，用三棱、莪术。

张磊临证善驭逍遥散，无论内科病症，还是妇科病症，甚至疑难杂症，凡属肝气郁结、肝主疏泄功能异常所致者，皆给予逍遥散和之，并随证化裁，屡获良效。

咳嗽案

祁某，女，时年43岁，2011年3月21日初诊。诉干咳1个月。

诊见：感冒后咳嗽，诸药不效，干咳，咽部微痛，口干，喜饮温水，乏力，头晕，耳鸣，下午明显，全身时有困痛或走窜样疼痛，深吸气时脊柱有抽掣样疼痛，夜间咽部有异物感，咯出小块黏白痰，夜间皮肤发紧、畏寒重，时烘热汗出，动则汗出，寐差，易惊醒。月经提前6～10天，有黑色血块，经期小腹凉痛，腰酸困痛，经前 *** 胀痛或刺痛，有乳腺增生，时有胸闷气短，纳可，大便先干后稀，每天2次，夜尿3～4次，有尿不尽感。舌质暗红、苔黄，脉细。曾于2006年行引产术，有慢性盆腔炎。

诊断：（脾虚血弱、肝郁化火型）咳嗽。

治则：疏肝养血，化痰止咳。

方药：浙贝母、牡丹皮、栀子、连翘、桔梗、柴胡、当归、炒白术各10g，生白芍、玄参各15g，茯苓12g，薄荷（后下）3g，生牡蛎（先煎）30g， 木蝴蝶、生甘草、青皮各6g。10剂，水煎服，每天1剂，分2次温服。

▲浙贝母

4月8日二诊：共服上方13剂（患者服用10剂后，自行购药3剂），效佳，咳嗽已愈。现寐差，入睡困难，每晚睡4～5h，心烦，头晕，口干、不苦，多饮，胁痛，纳可，周身不定处窜痛，背部多汗，有针刺样疼痛，大便可，小便频。

二诊诊断：（肝郁脾虚、郁火扰神型）不寐。

二诊治则：疏肝解郁，健脾理气，清火安神。

二诊方药以丹栀逍遥散、甘麦大枣汤化裁：路路通、柴胡、生白芍、当归、制香附、牡丹皮、栀子、郁金各10g，茯苓12g，薄荷（后下）3g，通草、青皮、生甘草各6g，生百合、小麦各30g，玄参15g，生姜3片，大枣3枚。10剂，煎服法同前。

按：《黄帝内经》曰“五脏六腑皆令人咳，非独肺也”，本例患者即为肝咳，脾虚血弱、肝郁化火、痰火凝结之证，治宜疏肝解郁、养血健脾、化痰止咳，方用丹栀逍遥散加味，加连翘以助清热散结，加木蝴蝶、桔梗以化痰散结；加牡丹皮、栀子清热平肝，加青皮行气解郁。二诊时患者咳嗽即愈，但仍有失眠、周身不定处窜痛，此为肝郁脾虚、郁火扰神证，故去首诊之连翘、桔梗、木蝴蝶、浙贝母等解毒利咽之品，合甘麦大枣汤以养血安神，路路通通络止痛，生百合养心安神，通草清心安神，制香附、郁金理气解郁，诸药合用共奏疏肝解郁、通络止痛、清心安神之功。

▲路路通

痹证（麻木）案

王某，女，时年44岁，2013年4月29日初诊。诉双手、双脚麻木、发胀三年余。患者述平常工作压力大，性急易怒，3年前突然出现双手、双脚麻木感，持续存在，按揉活动后稍减，伴有小腹胀满、偶有胃脘部隐痛，耳鸣如蝉，舌发木由舌尖发展至舌中前部，纳寐可，大便干，1～2天1次，小便可，月经周期不规律，先后不定期，经期5天，量大，色可，少量血块，经前 *** 胀。舌淡暗、有斑点、苔黄腻、舌下脉络显，脉沉滞、细。胃下垂（3cm）2年，子宫内膜异位症十余年，乳腺增生。

诊断：（肝郁阻络型）痹证。

治则：疏肝解郁，理气通络。

方药：柴胡、青皮、制香附、生白芍、茯苓、浙贝母各10g，当归身、生甘草各6g，薄荷（后下）3g，玄参15g，生牡蛎（先煎）30g，炒王不留行20g。15剂，水煎服，每天1剂，分2次温服。

▲柴胡

6月17日二诊：患者服上方15剂，诸症明显减轻，现右耳鸣如蝉，后背强痛，手、脚心发热，精神差，乏力，食欲可，纳后胃胀。舌质红、苔白、略厚，脉沉滞。属肝郁化火证。治则：疏肝健脾，清火解郁。处方：上方加牡丹皮、栀子、地骨皮、炒枳实各10g。15剂，煎服法同前。药后诸症得除。

按：本例患者由于长期工作压力大，情志压抑。肝者，将军之官，喜条达而恶抑郁，情志压抑日久，则肝失条达，气机不畅，诸症蜂起。患者双手、双脚麻木、发胀，小腹胀，经前 *** 胀痛等症均为肝气郁滞所致；女性以肝为先天，肝藏血，体阴用阳，喜条达而恶抑郁，七情郁结，肝失疏泄，克于脾土，诸症丛生。《医宗金鉴·删补名医方论》言：“盖肝性急善怒，其气上行则顺，下行则郁，郁则火动而诸病生矣。”

根据《素问》“木郁达之”的原则，处方以逍遥散加减。方中柴胡疏肝解郁，使肝得以条达；当归身、生白芍养血柔肝，补肝体，助肝用；茯苓健脾祛湿，使运化有权，气血生化有源；薄荷疏散郁遏之气，透达肝经郁热，合用消瘰丸（玄参、生牡蛎、浙贝母）软坚散结，针对乳腺增生之疾。本方肝脾同治，气血兼顾。二诊时患者症减，但见手脚心发热，属肝郁化火之候，易为丹栀逍遥散加减，牡丹皮能入肝经血分以清泄火邪，栀子入营分引上焦之火屈曲下行，地骨皮凉血清热，炒枳实理气通络，肝经郁热得除，邪去正安，手足麻木、发胀自消。

▲牡丹皮

郑重申明：

由于每个人的体质和病情不同，本案中的方药和剂量仅适用于本案病人当时的病情。未经中医辨证诊治，不得照搬使用本案中的处方和剂量。广大读者如有需要，应前往正规医院诊治，以免贻误病情。■

【来源：中国中医药报，内容选自《中国中医药报》2022年5月25日第五版，张社峰 河南省中医药研究院】

大名鼎鼎的逍遥丸，前身是张仲景的逍遥散，巧搭配能改善四种情况

“大名鼎鼎”的逍遥丸，被称为“疏肝神药”，前身是医圣张仲景的逍遥散，流传千年，有“疏肝健脾之一方”之称。逍遥丸可以疏肝健脾，养血。今天，医生就给大家分享一下，逍遥丸的一些巧妙搭配，让咱们手里的逍遥丸，发挥更大作用。

逍遥丸搭配龙胆泻肝丸：可以改善肝火旺盛的症状。生活中，如果你总是脾气急躁，特别容易“炸”，嘴里总是很苦，总感觉头疼，另外还会出现三个“红”，脸发红，眼睛总是发红，布满红血丝，舌头也很红。这种情况就是肝气郁结，郁久化火导致的。我们就可以参考逍遥丸搭配个龙胆泻肝丸，来清肝泻火。

逍遥丸搭配健脾丸：可以改善肝郁脾虚的症状。生活中，如果你总是很抑郁，情绪很低落，胸口很憋闷，总觉得憋着一口气。另外，还会出现食欲减退，不想吃东西，嘴里总是没什么味道，经常胀气，上厕所还大便溏稀。那这种情况，就是肝气郁结，肝木克脾土，导致脾也虚。我们就可以参考个逍遥丸搭配个健脾丸，来疏肝健脾。

逍遥丸搭配四物合剂：可以改善肝郁血虚的症状。生活中，这类人就会出现“三痛”，即胸胁胀痛，头痛欲裂，女性会出现 *** 胀痛。还会总是特别容易感到疲乏，经常的头晕目眩，脸发黄，还总是口干舌燥的。我们说肝主藏血，肝气长久郁结，藏不住血了，就容易导致血虚。我们就可以参考逍遥丸搭配个四物合剂，来疏肝，补血。

逍遥丸搭配六味地黄丸：适合肝肾阴虚，虚热内扰的情况。生活中，这类人会总感觉胸胁憋闷疼痛，手心脚心总是很热，一睡着就会大量出汗，耳朵里像进了小虫一样，嗡嗡作响，还会总感觉腰酸腿软，男性到了晚上会遗精，女性会出现月经量少的情况。那这种情况，我们就可以参考个逍遥丸搭配个六味地黄丸，来滋补肝阴。

好了，今天的分享就到这了，生活中发现自己身体出现不适，还是要及时就医，找专业的医生，根据具体情况进行辨证，不能乱用药。下期再见！

很多国人都需要的一代名方逍遥散，不仅疏肝解郁还有这六种功效！

大家好，中医常说肝主调节情绪，而现在我们的压力都比较大，常常肚子里都憋着一股气，却没有地方发泄，时间一长就会肝郁，那很多朋友就会选择逍遥散，但其实逍遥散不仅可以疏肝解郁，对证的话，还有这六种功效！

之一种，头胀头痛，肝主疏泄体内气机的流通，肝郁则体内气机都疏泄不出去聚积在头顶，那我们就会觉得脑袋两边总是有一种胀痛感。

第二，失眠，肝郁气滞的时间过久还会化生虚火上扰我们的心神，我们就会经常觉得心里非常烦躁，晚上睡不着觉，有时候甚至盯着天花板。

第三结膜炎，肝开窍于目，肝郁化火还会上炎熏蒸我们的眼睛，导致我们的眼睛总是特别红肿干痒，眼睛分泌物也比较多。

第四，咽炎，肝郁气滞后还会堵塞水液的流动，从而聚湿成痰，卡在喉咙里让你吐不出来，咽不下去，没事就想咳嗽两声。

第五，口干口苦，肝气郁结化火还会往上灼烧我们口腔里面的津液，导致我们每天喝水不少却总是觉得嘴巴里还是十分干渴，还发苦。

第六，黄褐斑，肝郁气滞还会阻络筋脉里气血流通，导致气血无法正常的运转全身，往上滋养我们的面部，时间一长我们的脸上就会长处许多斑斑点点。

以上的内容仅供参考交流，中医讲究一人一方，如果大家有什么不适，请及时去找专业医生的辨证施治，切忌擅自盲目用药。

逍遥散疏通肝气，补益脾气，调和肝脾，让焦虑的情绪放松下来

肝气不足与柴胡等组成的逍遥散或柴胡疏肝汤等关系

肝气不足不宜用柴胡等组成的逍遥散或柴胡疏肝汤的疏肝法则调理。

什么是肝气不足？

肝气不足理论上是指肝性精血亏虚，其功能减弱下降为特色。整体上气为阴阳，肝气不足也指肝性阴阳本质亏虚损伤，功能作用减退。

肝气虚在中医临床上几乎没有详解定性，如有对肝气虚证的话，历代文献也均有不同程度的论述，但从藏象的脏腑阴阳属性和气血津液理论上，肝气不足是指“肝精气"不足，从整体性上多指肝血亏虚、精气不足、其功能减弱现象特征特色。

肝气不足（或称肝精气不足或称肝精血亏虚）病理特色，严肃严格地说，与疏泄不及、疏泄太过的病理不同，不可综合而说，更不可混为一谈。

肝气不足与濡养密切相关，与疏泄关系一般性。

所以肝气不足一般不选用柴胡等组成的处方如逍遥散或柴胡疏肝汤属于疏肝理气或疏肝解郁等用药法，除非肝气不足（肝血亏虚）症合并或出现有气机失调不及或太过现象，才可用使用柴胡等组成的处方如逍遥散或柴胡疏肝汤，因为理论上“肝气不足（肝血亏虚）”病理是功能性减退下降的失调，它不属于不及或太过现象的病理性特色的失调范畴内。

肝气不足或肝血亏虚的调理，治法治则以滋阴养血，补益肝肾为主。如多选用以熟地黄、当归、白芍、阿胶、元肉、杞子、大枣 、炙甘草、炙黄芪等，或用枣皮、麦冬、五味、生熟地、何首乌、黄精等。如使用像柴胡、菊花、川芎等疏肝、清肝、行气、理气之类型药，一定不符合中医生命特色的，用药是失当的，甚至是错误的。

肝气不足一般临床症状表现：头目昏花、两眼干涩、视物模糊、面色萎黄、爪甲失养、面色少华、口唇色淡、浑身乏力、易疲劳、耳鸣失聪、肌肤失养筋膜不适，或月经量少、闭经舌淡等。

原创作品 作者罗占光。

每日方解——逍遥散

【组方原理】

本方证为肝郁血虚，脾失健运所致。肝郁血虚，则两胁胀痛；肝郁横逆犯脾，脾失健运，故神疲食少；郁而化热，则口燥咽干；肝气郁结，见于上则头痛目眩，见于中则 *** 作痛，见于下则月经不调，发于外则寒热往来；舌淡红为血虚有热，脉弦而虚为肝郁血虚。治宜舒肝解郁，养血健脾之法。

方中柴胡疏肝解郁，使肝气得以条达，气机舒畅，为君药。当归，白芍养血柔肝，为臣药。君臣相伍，使肝气得疏，肝血得养，而气不横逆，则疏泄正常。白术、茯苓补中健脾，生化气血；煨生姜温胃和中，与归芍相合，调畅气血；薄荷疏肝解郁，助柴胡疏肝而散郁热，共为佐药。甘草缓急调药，为使药。

诸药合用，能使肝郁得解，脾虚得健，血虚得养，气血和畅，则诸症自愈，人无病痛之扰，则逍遥自在，故名“逍遥散”。

每日一方之调和肝脾剂逍遥散（六）

逍遥散来自《太平惠民和剂局方》：“治血虚劳倦，五心烦热，肢体疼痛，头目昏重，心悸颊赤，口燥咽干，发热盗汗，减食嗜卧，及血热相搏，月水不调，脐腹胀痛，寒热如虐，又疗室女血弱阴虚，荣卫不和，痰嗽潮热，肌体羸瘦，渐成骨蒸。”

【药物组成?】：柴胡?，当归?，白芍?，白术?，

茯苓?，炙甘草?，薄荷?，生姜?

【功效?】：疏肝解郁?，养血?健脾?

【临床?主治?】：主治?肝郁血虚?脾弱?证?，临床?表现?见?左右?两胁?疼痛?，头痛?目眩?，口燥咽干?，神疲?食?少?，或?往来寒热?，或?妇女?月经不调?， *** ?胀痛?，脉?弦?而?虚?。

【方?解?】：肝?主?藏血?功能?，体?阴?而?用?阳?，性?喜?条达?。若?情志不畅?，肝?木?不能?条?达?，则?肝?体?失去于?柔和?，以?致?肝?郁?血虚?，而?见?左右?两胁?疼痛?，头痛?目眩?；肝?郁?化?火?，则?口燥咽干?；肝病传脾?，脾胃?虚弱?，则?神?疲?食?少?；肝?藏血?，主?疏泄?，肝?郁?血虚?脾弱?，在?妇女?多见?月经不调?、 *** 胀痛?。因此?在?治疗?时?宜?疏肝解郁?，养血?健脾?。

方?中?柴胡?疏肝解郁?，使肝?郁?得?以?条?达?，为?君药?；当归?养血?和?血?，且?其?味?辛散?，为?血?中?气?药?，白芍?养血?柔肝?，缓急止痛?，当归?、白芍?郁与?柴胡?同用?，共同?起到?补?肝?体?而?助?肝?用?，使血?和?则?肝?和?，血?充?则?肝?柔?，共?为?臣?药?；木?郁?则?土?衰?，肝?病?易?传?脾?，故?以?白术?、茯苓?、甘草?健脾益气?，共?为?佐?药?；甘草?又?能?调和诸药?，又?兼?使用药?之?用?。

因此?，逍遥散?既?可??作为?疏肝?养?血?的?代表方?，又?是?妇科?调?经的常用?方?。

【加减?变化?】：肝郁气滞?严重?者?，加?香附?、郁金?、合欢皮?、陈皮?以?疏肝解郁?；血虚?甚者?，加?熟地黄?以?养血?；肝郁化火?者?，加?牡丹皮?、栀子?以?清热凉血?，组成?丹?栀逍遥散?。

【使用?注意?】：方中?当归?味?甘?质?油润?，兼?有?润肠通便?之?功?，故?大大便溏?薄?者?服用?本方?时?当归?不宜?生用?，或?改为?当归炭?；肝郁?多由?情志不遂?导致?，治疗?时?须?嘱咐?患者?保持?心情?舒畅?，方能?获?效?，否则?，药?“逍遥?”而?人?不?逍遥?，也?达不到?效果?。

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肝郁要分虚实，一剂舒肝散，解气郁、血郁、食郁、痰郁

春季疏肝，能不能用逍遥丸呢？为什么很多人用了逍遥丸感觉没用呢？今天和医生就告诉你答案。生活中，很多人会有疑问，为什么我肝郁用逍遥丸不好用呢？没效果呢？

那我们首先要知道逍遥丸是做什么的，

逍遥丸它主要对应三个主症：肝郁气滞，脾虚，血弱。不管是月经不调，乳腺增生，还是慢性胃炎，消化道溃疡，还是抑郁症，焦虑症，无论男女老少，只要对症，都可以用。所以总结来说逍遥丸是针对肝郁之后所产生的虚症的这么一个中成药，

但是肝郁之后不仅会有虚症，肝郁之后还可能产生实症，因为会造成气滞，气滞会造成血瘀引起肢体麻木，而且肝郁还会克脾，脾虚之后会形成痰湿，而且脾胃气机紊乱，还会造成腹胀等一系列实证的表现，

所以说虽然都是肝郁，但是以实证为主，舌头伸出来一看，又厚腻又暗紫，就不适合用逍遥丸了，

那用谁呢？今天给大家解读一个古方柴胡疏肝散，柴胡舒肝散正是解决肝郁之后产生的一系列实证问题的，我们分析一下成分大家就知道了。柴胡舒肝散组成很简单，只有七味药，

首先之一梯队加了柴胡和香附，

这两味药入肝经，都有疏肝理气的作用，可以疏肝理气，解气郁。用于肝气郁结导致的情志不舒、胸胁及胃腹胀痛等症。 这一组解决了肝郁之后产生的气滞问题，

第二梯队加了川芎和白芍，

这其中川芎是气中之血药，川芎可以血郁，川芎这味药天性好动，它一进到体内，喜欢走来走去，这样就能把血脉中的淤滞疏通，而白芍，柔肝止痛，气血不通最常见的问题就是疼痛，。这一组解决了气滞血瘀之后产生的疼痛麻木等问题，

第三梯队加了枳壳和陈皮，

这其中枳壳性味苦辛酸，微寒。上入肺脾，下入大肠。是理气宽中，行滞消积方面的专家，同时也有行气破积的作用。可以把脾胃的浊滞通开，让胃气通泰爽利。由此化痰散结，消食除胀，行气除痞。

陈皮行气理气，苦燥降泄，让肺脾气机周流，以此理气健脾、燥湿化痰，

这一组解决了气郁，食积，和痰郁，

最后加上甘草调和，

以上七味药组合，解肝郁之后产生的气郁、血郁、食郁、痰郁等一系实证，常用于 肝气不舒、胸闷、消化不良、食欲不振甚至是呕吐反酸等症状，所以说如果你是虚症的症状用逍遥丸没问题，但是实证就可以考虑柴胡舒肝散了。大家都学会了吗？

逍遥散治疗代谢相关脂肪性肝病作用机制探讨及实验验证

随着生活水平的提高，代谢相关脂肪性肝病［MAFLD，曾用名非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）］正成为慢性肝病的首要原因［1］。MAFLD是指从非酒精性单纯性脂肪肝（NAFL）到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和脂肪性肝硬化的广泛性肝脏损伤，其中，NASH是指与炎症、肝细胞损伤和纤维化有关的肝脏脂肪变性［2］。据统计，普通成人MAFLD的患病率在6.3%～45%，其中有10%～30%为NASH，而NASH患者在10～15年内肝硬化发生率高达15%～25%［3］。NASH发病机制复杂，研究认为与遗传因素、胰岛素抵抗、脂代谢、氧化应激和炎性细胞因子等相关［4］。目前，对NASH的防治手段主要为改善饮食及加强锻炼，在临床上，现有的药物大多只能起辅助治疗作用［3］。

随着中医药的现代研究，传统中药抗NASH的研究逐渐增多，其调治机制具有多途径、多靶点、安全性高等特点［5］。逍遥散出自宋代《太平惠民和剂局方》，由柴胡、白术、白芍、薄荷、当归、茯苓、甘草和生姜组成，具有调和脾胃、疏肝解郁、养血健脾的功效，为调肝养血之名方，临床上多用于肝病的治疗［6］。近年在临床应用中，发现逍遥散在MAFLD治疗中，能有效控制疾病进一步发展［7-9］。徐慧超等［10］发现逍遥散可上调TLR4水平并下调TLR4/TRIF/p65表达从而改善NASH症状。但因MAFLD发病机制复杂，针对逍遥散治疗MAFLD的相关机制尚未进行系统性报道。因此，本研究采用 *** 药理学结合体内动物实验的 *** ，分析逍遥散的物质基础，系统挖掘逍遥散治疗MAFLD的作用机制，为逍遥散临床应用及开发研究提供一定的理论基础。

1　 *** 药理学分析结果

1.1　逍遥散活性成分及靶点的确定

通过TCMSP检索并经文献补充后，得到逍遥散活性成分172个，其中柴胡17个、当归7个、白芍18个、白术8个、茯苓15个、甘草92个、薄荷10个、生姜5个，删除重复值后获得活性成分160个。通过TCMSP数据库获取及Swiss Target数据库预测的靶点经Uniprot数据库规范化处理，得到活性成分作用靶点柴胡200个、当归98个、白芍252个、白术79个、茯苓200个、甘草368个、薄荷126个、生姜141个，删除重复项后，获得上述活性成分对应靶点619个。

1.2　逍遥散治疗MAFLD相关靶点的筛选结果

经GeneCards数据库及OMIN数据库共搜集得到589个MAFLD疾病靶点。将获得的药物靶点与疾病靶点取交集，得到133个逍遥散治疗MAFLD的潜在作用靶点，见图1。

1.3　逍遥散活性成分-MAFLD靶点PPI *** 的构建

将交集靶点上传至String 11.0平台，设定最小互相作用阈值为“highest confidence”＞0.9，并删除游离点，最终得到113个潜在作用靶点参与PPI *** 构建，采用Cytoscape软件构建PPI *** ，见图2。PPI *** 包含113个节点、359条边，节点为潜在作用靶点，其大小及颜色深浅与度值呈正相关，节点之间的连线表示靶点间存在潜在的作用关系。如图2所示，逍遥散可能通过作用于转录因子AP-1（JUN）、转录因子p65（RELA）、丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶（AKT1）、信号转导和转录激活因子3（STAT3）、视黄酸受体（RXRA）、肿瘤坏死因子（TNF）、细胞肿瘤抗原p53（TP53）、白细胞介素6（IL6）等靶点，从而发挥治疗MAFLD的作用。

1.4　逍遥散活性成分-MAFLD靶点GO功能及KEGG通路富集分析

经Metascape平台分析得到KEGG通路富集结果256条，选取P＜0.01及排名前20的条目进行高级气泡图的绘制，见图3。逍遥散治疗MAFLD的通路可能与影响肿瘤相关通路、糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路、IL-17信号通路、非酒精性脂肪肝（NAFLD）相关信号通路、丙型肝炎相关信号通路、肿瘤坏死因子通路、乙型肝炎相关信号通路、动脉粥样硬化相关通路、脂肪细胞因子信号通路等密切相关。

GO功能富集分析如图4～6所示，生物过程（BP）富集结果主要涉及对无机物的反应、对营养水平的反应、对活性氧的反应、对细胞外 *** 的反应、对氧化应激的反应、一元羧酸代谢过程、平滑肌细胞增殖、肌细胞增殖、对脂多糖的反应及平滑肌细胞增殖的调控等。分子功能（MF）富集结果主要涉及DNA结合转录因子结合、核受体活性、配体激活的转录因子活性、RNA聚合酶II特异性DNA结合转录因子结合、转录因子结合、蛋白激酶结合、激酶结合、一元羧酸结合、羧酸结合及血红素结合等。细胞成分（CC）富集结果主要涉及受体复合体、膜筏、膜微区、蛋白激酶复合物、膜侧、RNA聚合酶II转录调节复合物等。

1.5　逍遥散成分-MAFLD靶点-通路 *** 的构建

运用Cytoscape 3.7.1构建逍遥散成分-MAFLD靶点-通路 *** ，见图7。内置工具Network Analyzer分析成分及靶点的 *** 拓扑参数，即可得到核心成分和核心作用靶点。

*** 拓扑学结果表明，槲皮素度值为35，介度为0.088 6，紧密度为0.492 2；木犀草素度值为17，介度为0.021 8，紧密度为0.453 6；山柰酚度值为16，介度为0.021 0，紧密度为0.449 9，预测此3个成分为逍遥散治疗MAFLD的主要成分，其次为猪苓酸C、蓖麻酸C、柚皮素、乙酸、去氢土莫酸、α-香树脂醇、茯苓新酸A、去氢齿孔酸、18α-羟基甘草次酸等，见表1。

在构建的 *** 图中，前列腺素G/H合成酶2（PTGS2）度值为117，介度为0.372 9，紧密度为0.604 4；雌激素受体（ESR1）度值为90，介度为0.117 5，紧密度为0.464 1；一氧化氮合酶（NOS2）度值为82，介度为0.109 7，紧密度为0.474 1，预测此3个靶点为逍遥散治疗MAFLD的主要靶点。过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARG）、RXRA、RELA、AKT1、Caspase-3（CASP3）、丝裂原活化蛋白激酶8（MAPK8）、核因子κB激酶亚基β（IKBKB）、IL6、JUN、丝裂原活化蛋白激酶9（MAPK9）、过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARA）、氧固醇受体LXR-alpha（NR1H3）等也为相对重要的靶点，见表2。

2　分子对接验证结果

将“3.1.5”项中筛选得到的度值高的核心靶点（PTGS2、ESR1、NOS2、PPARG）与主要活性成分（槲皮素、木犀草素、山柰酚），采用AutoDock进行分子对接验证，并利用PyMoL软件对结果进行可视化。一般认为，结合能越低，说明配体与受体的结合力越强，结合能≤-20.92 kJ·mol-1表明药物分子与靶点具有较好的结合活性，结合能≤-29.29 kJ·mol-1表明药物分子与靶点具有强的结合活性［15］。如表3和图8所示，槲皮素、木犀草素和山柰酚与核心靶点均具有较好的结合活性，结合能均＜-20.92 kJ·mol-1，其中槲皮素、木犀草素和山柰酚与核心靶点PTGS2、ESR1的结合能均＜-29.29 kJ·mol-1，表明活性成分与核心靶点均具有较强的结合活性。

3　体内动物实验

3.1　逍遥散对MAFLD小鼠血清中ALT、AST活性及TG、TC水平的影响

如图9所示，与对照组相比，模型组小鼠血清中的ALT、AST活性及TG、TC水平均显著升高（P＜0.01）；与模型组相比，逍遥散低、中、高剂量组小鼠血清中ALT、AST活性和TC水平明显降低（P＜0.05），逍遥散高剂量组小鼠血清中TG水平明显降低（P＜0.05），呈浓度相关性；多烯磷脂酰胆碱组小鼠血清中ALT、AST活性及TG、TC水平均明显降低（P＜0.01）。

3.2　逍遥散对MAFLD小鼠肝组织病理变化的影响

如图10所示，对照组小鼠肝细胞形态正常，胞核位于细胞中央且胞质染色均匀，无脂肪空泡和炎症细胞浸润；模型组小鼠多量肝细胞脂肪变性，胞浆可见圆形脂肪空泡，小叶见多处炎性细胞小灶性浸润；与模型组相比，多烯磷脂酰胆碱组及逍遥散低、中、高剂量组肝细胞损伤以及炎症浸润均有不同程度的改善，仅有少量肝细胞伴有脂肪变性，炎性细胞浸润现象减轻。

3.3　逍遥散对小鼠肝组织PTGS2、ESR1、NOS2、PPARG蛋白表达的影响

如图11所示，与对照组比较，模型组小鼠肝组织中PTGS2、ESR1及NOS2蛋白表达显著上调（P＜0.01），PPARG蛋白表达显著下调（P＜0.01）；与模型组比较，各给药组肝组织中ESR1及NOS2蛋白表达显著下调（P＜0.05、0.01），逍遥散中、高剂量组肝组织中PTGS2蛋白表达显著下调，PPARG蛋白表达显著上调（P＜0.01）。

　讨论

MAFLD是一种慢性进行性肝病，其特征是脂肪在肝脏中堆积及炎症变化，通常会发展为肝硬化并增加患肝细胞癌的风险［16-17］。MAFLD发病机制复杂，与胰岛素抵抗、脂质代谢改变、慢性氧化应激、炎症细胞因子等息息相关［18-19］。传统中医学并无MAFLD的病名，但根据临床症状可将其归属于肝郁脾虚证、痰浊内阻证、湿热蕴结证及痰瘀互结证等［20］，其病因多为饮食失节、多卧少动、痰湿内阻、肝脾失调［21］。

逍遥散由柴胡、当归、白芍、白术、茯苓、甘草、薄荷和生姜8味中药组成，具有疏肝养血、健脾和中的功效。方中柴胡疏肝解郁；当归、白芍养血柔肝；白术、甘草、茯苓健脾养心；薄荷助柴胡以散肝郁；煨生姜温胃和中，诸药合用，可收肝脾并治，气血兼顾的功效。李红阁等［22］通过临床研究表明，MAFLD患者同时服用辛伐他汀及丹栀逍遥散效果优于单用辛伐他汀，能改善患者肝功能并减少肝脏脂肪沉积。逍遥散可改善慢性应激大鼠血浆中血糖、胰岛素、胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇的异常水平，进一步研究发现，其机制可能与PI3K/Akt信号通路有关［23］。

本研究通过 *** 药理学［24］和分子对接 *** 初步确认逍遥散治疗MAFLD的活性成分为槲皮素、木犀草素、山柰酚及猪苓酸C等。槲皮素为柴胡和甘草的共有成分，能减少肝脏中脂质积累，进一步研究表明，槲皮素还可通过激活FXR1/TGR5信号通路从而调节MAFLD的脂质代谢［25］。木犀草素为薄荷的主要成分，能减少肝脏的炎症介质水平，增强Ⅱ期酶活性，抑制NF-κB和AP-1的激活，进而抑制MAFLD的形成［26］。山柰酚为柴胡、白芍、甘草的共有成分，可有效地减轻肝纤维化的形成，其机制与抑制肝星状细胞活化，进而抑制肝星状细胞胶原蛋白的合成相关［27］。猪苓酸C为茯苓的主要成分，文献报道［28］其为潜在的RXR选择性激动剂，RXR激动剂具有治疗代谢疾病的潜力，能调节葡萄糖代谢及抑制炎性细胞因子表达［29］。这些研究表明逍遥散可通过多种途径治疗MAFLD。

*** 药理学结果表明，逍遥散治疗MAFLD的靶点主要集中于PTGS2、ESR1、NOS2、PPARG、RXRA、RELA等。

PTGS2在花生四烯酸合成前列腺素途径中起关键作用。在受到细胞因子、细菌等多种炎症因子 *** 后，PTGS2可引发炎症并促进前列腺素的合成，过度的炎症会造成肝损伤，导致肝纤维化或肝硬化［30］。

ESR1即雌激素受体α，其介导的雌激素信号传导在脂肪生成的调节中起重要作用，ESR1可通过减少肝脏中参与脂质合成的一些基因的表达来防止高脂血症的发生［31］。

NOS2为诱导性NOS，在细胞应激或炎症条件下，NOS2表达上调，持续产生高水平的NO，并且NOS2正向调节MMP-9表达，促进肿瘤细胞血管生成，促进肝癌的形成［32］。

PPAR属于核激素受体超家族，在葡萄糖和脂肪酸代谢中起着举足轻重的作用，其中PPARG在调节脂质代谢中起重要作用，PPARG可通过抑制TNF-α生成和上调CD36及LPL的表达来调节脂质代谢［33］。分子对接结果显示，槲皮素、木犀草素及山柰酚与靶点PTGS2、ESR1、NOS2、PPARG结合能力较好。

动物实验表明逍遥散可降低MAFLD小鼠肝组织AST、ALT、TG及TC水平，改善肝功能指标的作用。HE染色结果表明逍遥散可减缓MAFLD小鼠肝组织病理变化，肝细胞损伤以及炎症浸润均有不同程度的改善，其中逍遥散高剂量组疗效较优。基于 *** 药理学结果筛选出的靶点进行Western blotting实验，结果显示，与模型组相比，逍遥散中、高剂量组小鼠肝组织中PTGS2、ESR1及NOS2蛋白表达显著降低，PPARG蛋白表达显著升高，提示逍遥散可通过调控PTGS2、ESR1、NOS2及PPARG等靶点发挥治疗MAFLD作用。

本研究通过 *** 药理学、分子对接及体内动物实验与传统中医药相结合的 *** ，发现逍遥散可通过多通路、多靶点方式治疗MAFLD，为临床运用逍遥散治疗MAFLD提供了科学依据，也有助于阐明逍遥散抗MAFLD的作用机制，为逍遥散的新药研发提供了理论依据和参考。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献（略）

来 源：洪菲惠，陈雨婵，陈洁欣，李慧敏，彭东辉，夏永刚，王秋红，匡海学．基于 *** 药理学的逍遥散治疗代谢相关脂肪性肝病作用机制探讨及实验验证 . 药物评价研究, 2022, 45(12): 2417-2429 .

逍遥散：疏肝解郁、养血健脾

组成：柴胡，白芍，当归，茯苓，白术，炙甘草。

用法：水煎服，亦可将上药共为散，生姜，薄荷少许水煎汤冲服，日3次。

功用：疏肝解郁、养血健脾。

主治：肝郁血虚脾弱所致的两胁作痛，头痛目眩，口燥咽干，神疲食少，或月经不调， *** 胀痛，脉弦而虚者。

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